病例学习：瘙痒+可触及的红疹，万古霉素之伤？

病例报告

患者，女性，52岁，白人。

既往史：

有静脉注射海洛因滥用史。

2007年有过一次全身性强直阵挛发作的病史,当时她服用苯妥英钠，无进一步发作的证据；入院前3个月患者停用了苯妥英钠。

本次因咳痰伴右侧胸膜炎性胸痛10天入院。

体格检查：发热，最高体温38.1℃；右下肺呼吸音减弱。

辅助检查、治疗经过：

胸部X线：右侧胸腔积液。

血液培养和右胸穿刺脓性标本培养分别显示耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，患者在第12小时开始接受万古霉素1g静脉注射，该剂量提供的万古霉素稳态血清谷浓度为13.3mcg/mL。12小时后，剂量升至1250mg，导致稳态血清谷浓度为13.6mcg/mL，12小时后升至1500mg，第4次1500mg剂量后9小时浓度为21.3mcg/mL，这被认为是治疗性的。

Blood cultures and cultures from right thoracentesis specimens revealed MRSA bacteremia and empyema, respectively, for which the patient was started on vancomycin 1gm IV q 12hours. 

This dose provided a vancomycin steady state serum trough concentration of 13.3mcg/mL. 

The dose was escalated to 1250mg q 12 hours resulting in a steady state serum trough concentration of 13.6mcg/mL, and then to 1500mg q12 hours, yielding a 9-hour concentration of 21.3mcg/mL following the 4th 1500mg dose, which was deemed therapeutic.

在万古霉素治疗过程中，血清肌酐值从0.80到1.02不等。

患者临床得到改善，使用万古霉素3天后血培养阴性。

在使用万古霉素第6天，患者出现瘙痒，在腿部和臀部出现可触及的、无发烫的、红斑皮疹(图1)。

图1:开始使用万古霉素后第6天，患者双腿、臀部和下背部出现瘙痒性、无发烫的、红斑皮疹。

实验室评估及活检：

次日，皮疹症状加重。

实验室评估：包括补体水平、HIV抗体检测、HCV RNA、抗核细胞质抗体（antinuclear cytoplasmic antibody）、抗核抗体、血清冷球蛋白、尿检,均为正常。

经食道超声心动图：未发现任何瓣膜赘生物。

咨询了皮肤科医生并进行了皮肤活检，结果显示与白细胞破碎性血管炎一致(图2)。

图2:400x高倍镜显示血管周围中性粒细胞浸润，血管壁纤维样坏死，红细胞外渗。

元凶是万古霉素？

住院期间使用的其他药物包括替扎尼定（tizanidine）、沙丁胺醇/异丙托溴铵雾化剂、多库酯钠（ docusate）、氯硝西泮、利多卡因贴剂和硫酸肝素皮下注射。

随后，我们用利奈唑胺代替万古霉素。

病人使用的其他药物被认为是引起皮疹的不太可能的原因，并且被保留了下来。

在接下来的几天里，在没有添加类固醇或其他治疗的情况下，皮疹自行改善。

18天后发现完全恢复。

病例回顾

万古霉素（Vancomycin）是美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)引起的严重感染，或用于治疗失败、不能耐受或对其他抗生素过敏的个人。

极少有万古霉素相关的白细胞破碎性血管炎的病例被发表。

我们报告的一个病人在接受万古霉素静脉注射6天后，双下肢出现瘙痒和可触及的紫癜。皮肤活检显示白细胞破碎性血管炎。

深入学习

白细胞破碎性血管炎（Leukocytoclastic vasculitis，LV）是一种局限于皮肤的小血管炎症性疾病，主要发生在下肢,通常不发生在手掌和脚掌。

皮肤最常见的表现是触感紫癜。

其他皮肤表现包括斑丘疹、大疱、丘疹、结节、溃疡和网状活体。

没有专门的实验室测试。诊断是基于临床表现和皮肤活检的组织病理学特征。

目前,LCV 主要是以皮肤小血管炎病变为主,皮肤活检是其主要的诊断方式,由于其简单易行,主要用来明确哪种血管受累,及病变性质、血管壁是否存在免疫复合物沉积,同时还需要结合病史、体格检查及实验室指标来确诊此病。 

诊断时需除外系统性血管炎及风湿性疾病伴皮肤表现的情况。

认为发病机制涉及循环免疫复合物沉积到血管壁和激活补体途径。

临床表现

LV临床表现较为多样,发热、肌痛、全身不适,不过典型关节炎则较为少见。

患者常会有皮肤瘙痒、烧灼性或针刺样的疼痛。 

偶有患者伴有肾功能衰竭与肠胃出血、腹痛等症状。 

还可表现为可触及的皮肤紫癜或瘀点,具特征性，常高出皮面、压之不褪色。主要分布于下肢、足部,也可见于上肢及手部,但罕见于躯干上半部,而卧床患者可能发生于背部及躯干一侧。 

其他皮肤可表现为:风团、红斑、大疱出血性病变、溃疡及网状青斑等。

深在的皮肤溃疡及结节也有罕见报道。

引起LV原因包括药物、感染、结缔组织疾病和恶性肿瘤。

药物可以作为半抗原激活兔疫反应。

估计有10-20%的皮肤血管炎病例是由于药物引起的，包括β-内酰胺类药物、利尿剂、非甾体抗炎药、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、依那西普、环孢素、别嘌呤醇、柳氮磺胺吡啶、金盐、抗甲状腺药物、抗惊厥药物和抗心律失常药物。

到目前为止，抗生素是引起皮肤血管炎最常见的药物，特别是β-内酰胺类药物。

古霉素被公认是引起不同类型超敏反应的原因，包括红人综合征、IgE介导的过敏反应，以及免疫介导的皮肤反应，如万古霉素相关性IgA大疱性皮肤病。

万古霉素相关的白细胞破碎性血管炎鲜有报道。

从以前发表的病例报告来看,仅在使用一剂万古霉素后就可能发生万古霉素相关的小血管炎。血管炎的发病可晚至给药后一个月。

在一份报告中，在完成一个21天的疗程并停止使用万古霉素6天后出现LV。

恢复的时间从几天到几周不等。

大多数LV有自限性,治愈后无后遗症。

首选的治疗方法是撤回可疑的犯罪药物。

口服糖皮质激素已用于LV;然而，它们的功效并不显著。

大多数患者的病程没有变化，1/3的患者表现出短暂的改善，但当皮质激素逐渐变小时观察到复发。

秋水仙碱和氨苯碱可用于无溃疡的局限可触及紫癜患者。

临床警示

• 在我们的病例中，我们无法确定血管炎的其他原因，时间进程与万古霉素相关LV一致。

• 在出现新发的可触性紫癜时,必须考虑万古霉素作为白细胞破碎性血管炎的潜在原因，而停止用药是最有效的方法。

参考文献：

1.Vancomycin-Associated LeukocytoclasticVasculitis.doi:10.1155/2011/356370

2.Drug-induced vasculitis.Expert Opin. Drug Saf. (2003) 2(4):401-409

3.翟国丽等.白细胞破碎性血管炎 1 例并文献复习.皮肤病与性病学.2017年2月第39卷第1期